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ZIKA, News n°3, mars-sept 2016

Virus Zika – news n° 3 – mars/septembre 2016

Arbovirus (arthropod-borne virus) émergent de la famille des flavivirus, le virus Zika a été identifié pour la première fois en Ouganda chez le singe en 1947, puis chez l’homme en 1952. Transmis par les moustiques du genre Aedes (en particulier A. aegypti et A. albopictus qui transmettent aussi la dengue, le chikungunya et la fièvre jaune), le virus Zika circule en Afrique, dans les Amériques, en Asie et dans le Pacifique. Son réservoir est inconnu.

Il a donné récemment des flambées dans le Pacifique (îles Yap en 2007 et Polynésie française en 2013), dans les Amériques (Brésil et Colombie) et en Afrique (Cap-Vert) en 2015. Parti du Brésil en juillet 2015, il a essaimé de manière « explosive » dans les pays d’Amérique centrale et du sud[1].

Fin septembre 2016, 72 pays et territoires avaient rapporté des cas autochtones de la maladie depuis 2007, 21 d’entre eux des cas de microcéphalies et 19 une augmentation de l’incidence des syndromes de Guillain-Barré dont le lien avec le virus Zika est maintenant confirmé.

Réunis en urgence le 1er février 2016, les experts de l’OMS ont estimé que la rapide et alarmante expansion du virus avec ses conséquences neurologiques probables sont suffisamment préoccupantes pour constituer une « urgence de santé publique de portée mondiale »[2],[3], qualification récemment abandonnée par l’OMS qui souligne le défit majeur que représente ce virus et le besoin essentiel de nouvelles recherches[4]

Plus de 2 milliards de personnes vivent dans des régions propices à la transmission du virus Zika et rien que dans les Amériques, la projection que l’on peut faire pour l’année 2016 serait de 4 millions de sujets atteints. Compte-tenu de l’ampleur de cette pandémie et des conséquences graves à long terme de l’infection pendant la grossesse, l’impact sur les services de santé pourrait être très important[5].

« More broadly, the Zika virus yet again highlights the problem of how best to prepare against emerging diseases that may — or may not — pose a serious threat to public health. »[6]

La maladie

Si l’expression clinique de la maladie est généralement bénigne avec en outre de nombreux cas asymptomatiques elle peut se compliquer de syndromes neurologiques en raison d’un fort neurotropisme du virus.

Il existe aujourd’hui un consensus scientifique solide sur la responsabilité du virus Zika dans l’augmentation des cas de syndromes de Guillain-Barré, de microcéphalies et d’autres troubles neurologiques[7].

Ainsi, en Polynésie française, l’épidémie, qui a commencé en Octobre 2013 et pris fin en Avril 2014, a touché 66% de la population. 8 cas de microcéphalies ont été identifiés au cours de cette période, dont 7 entre mars et juillet 2014 qui pourraient correspondre à une période de risques importants au cours du  premier trimestre de la grossesse. L’incidence de la microcéphalie est passée de 2 cas/10 000 femmes infectées au cours du premier trimestre de gestation à 95/10 000[8].

Le lien entre le virus Zika et les microcéphalies ne fait plus l’objet de doute[9]. Il a récemment encore été renforcé par la mise en évidence d’IgM dans le liquide céphalo-rachidien de ces nourrissons microcéphales[10]. Les scientifiques s’interrogent cependant sur l’existence possible d’un co-facteur, remarquant qu’au Brésil, les microcéphalies n’ont été décrites que dans une zone limitée du nord-est du pays. D’autres facteurs pourraient intervenir, qu’ils soient environnementaux (petites villes ou périphéries des grandes villes), socio-économiques (femmes jeunes, noires, pauvres) ou biologiques (co-infection avec le virus de la dengue ou du chikungunya, faible taux de vaccination contre la fièvre jaune)[11].

Des recherches nouvelles montrent qu’une infection par herpes simplex virus-2 augmente la sensibilité du placenta au virus Zika ; s’agit-il du co-facteur recherché ? A suivre[12].

Les microcéphalies ne sont pas les seules anomalies du système nerveux central que l’on peut observer après une infection par le virus, comme le montre cette étude rétrospective réalisée au Brésil chez 13 nouveaux-nés non microcéphales qui présentaient tous des anomalies objectivées par l’imagerie cérébrale à type de réduction du volume cérébral, ventriculomégalie, calcifications sous-corticales et malformations corticales[13].

Voir aussi cet article en avant-première de la réunion fin novembre de la société de radiologie d’Amérique du Nord[14].

Au Brésil, l’épidémie de microcéphalies a été observée depuis novembre 2015 ; au 4 juin 2016, 7830 cas suspects d’être la conséquence d’une infection par le virus Zika ont été rapportés. Cette étude publiée dans The Lancet, porte sur 1501 enfants tente de caractériser ces pathologies (signes cliniques, anthropométrie et survie)[15].

Les lésions sont d’autant plus marquées que la mère est infectée au cours du premier trimestre de la grossesse.

La souche contemporaine du virus Zika se réplique dans les macrophages placentaires humains et à une moindre mesure dans les cellules du cytotrophoblaste placentaire. Cette réplication coïncide avec l’induction de l’interféron I et de cytokines pro-inflammatoires et antivirales, mais avec une mort cellulaire minimale. Ainsi, la transmission intrautérine au fœtus passe par l’infection directe des cellules du placenta avec perturbation de la barrière placentaire[16].

On a dénombré en outre 42 syndromes de Guillain-Barré en Polynésie, dont 41 présentaient des anticorps spécifiques du virus Zika[17].

Dans cette lettre publiée dans le NEJM, les auteurs rappellent que le virus Zika a, en 1 an (avril 2015 à mars 2016), atteint 164.237 personnes (cas confirmés et suspects) avec 1474 cas de syndrome de Guillain-Barré (Brésil, Colombie, république Dominicaine, Le Salvador, Honduras, Suriname et  Venezuela)[18]. En Colombie, sur 68 patients atteints du syndrome de Guillain-Barré, 17 détections du virus ont été obtenues chez 42 sujets testés[19].

Deux cas d’encéphalopathies graves ont été décrits en Martinique en février 2016[20] et une étude brésilienne montre le lien entre une encéphalomyélite aiguë disséminée et le virus Zika chez 30 malades sur 180 hospitalisés neurologiques et un syndrome de Guillain-Barré chez 60 autres malades. Cette pathologie est la conséquence d’une attaque inflammatoire brève mais intense du cerveau et de la moelle épinière pouvant entrainer un coma et qui peut laisser des dommages permanents[21],[22].

Des symptômes cutanéo-muqueux sous forme de rash sont souvent présents[23].

Le virus peut être en outre détecté dans les prélèvements conjonctivaux chez les enfants atteints de microcéphalies qui présentent en outre des lésions sévères des yeux[24]. Un cas de glaucome a été récemment décrit[25].

Chez l’adulte, on peut observer des syndromes d’œil rouge voire d’uvéites[26].

Le virus est aussi détectable dans les urines[27].

La majorité des enfants atteints de troubles neurologiques présentent une arthrogrypose (raideur des articulations)[28].

Le virus infectieux peut persister durablement dans le sang de nourrissons comme en témoigne cette observation où une virémie a persisté pendant au moins 67 jours après le début de la maladie[29].

La présence de virus dans le sang est un vrai problème pour la transfusion sanguine[30].

Une thrombocytopénie sévère a été observée chez 2 sujets, accompagnée d’un syndrome hémorragique[31].

La maladie est rarement fatale hors syndrome de Guillain-Barré, une dizaine de cas ont jusqu’à présent été enregistrés[32],[33].

Voir aussi :

– Une histoire très documentée de l’émergence du virus Zika

Nitwara Wikan, Duncan R Smith. Zika virus: history of a newly emerging arbovirus. Lancet Infect Dis 2016; 16: e119–26

– Un article sur la forêt Zika en Ouganda, complémentaire du précédent

http://www.medscape.com/viewarticle/859307_4

– Une revue générale sur le virus Zika : Bhagyashri D Navalkele et al. Zika Virus. Medscape http://emedicine.medscape.com/article/2500035-overview

– Une revue récente de l’épidémiologie, des manifestations cliniques et du diagnostic de l’infection à virus Zika :

Guilherme Amaral Calvet; Flavia Barreto dos Santos; Patricia Carvalho Sequeira. Zika Virus Infection: Epidemiology, Clinical Manifestations and Diagnosis. Curr Opin Infect Dis. 2016;29(5):459-466.

– Cet article sur les lésions cérébrales dues au virus Zika

Roosecelis Brasil Martines et al. Pathology of congenital Zika syndrome in Brazil: a case series. The Lancet, Volume 388, No. 10047, p898–904, 27 August 2016

– Cet autre article sur les liens entre virus Zika et l’apparition d’un syndrome de Guillain-Barré

Beatriz Parra et al. Guillain–Barré Syndrome Associated with Zika Virus Infection in Colombia. NEJM, October 5, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1605564

– Cet article sur les liens Zika-microcéphalies au Brésil

Maria G. Teixeira et al. The Epidemic of Zika Virus–Related Microcephaly in Brazil: Detection, Control, Etiology, and Future Scenarios. Am J Public Health. 2016;106(4):601-605.

– Données épidémiologiques récentes :

http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=11599&Itemid=41691&lang=en

Transmission

Le principal vecteur de transmission est le moustique Aedes aegypti. Un vecteur secondaire, moins efficace, est Aedes albopictus, actuellement invasif dans de nombreux pays et en particulier en Europe.

Les moustiques adultes Aedes aegypti peuvent transmettre le virus Zika à leur progéniture alors que cela ne semble pas être le cas pour Aedes albopictus[34] ; la lutte antivectorielle doit donc être dirigée à la fois contre les moustiques adultes et contre leurs œufs pour éviter le passage à l’endémicité du virus. La moindre efficacité d’Aedes albopictus est aussi que le temps nécessaire à l’apparition du virus dans les glandes salivaires de l’insecte est de 9 jours pour Aedes aegypti et de 14 jours pour Aedes albopictus[35].

En Europe du sud, on peut avoir une transmission par des moustiques Aedes aegypti via Madère où ce moustique est présent, mais surtout par Aedes albopictus qui est un moustique invasif (au moins 20 pays européens et en France, une trentaine de départements). D’autres espèces de moustiques pourraient véhiculer le virus dont Culex pipiens, moustique domestique dans nos pays (études en cours)[36].

Des chercheurs australiens ont évalué les capacités des populations locales de moustique à transmettre le virus Zika ; leurs conclusions confirment le rôle prépondérant d’Aedes aegypti[37]. Mais cette étude chinoise montre que des moustiques d’espèce Culex, dont le Culex pipiens quinquefasciatus, sont capables de transmettre le virus, en contradiction avec les autres travaux[38] ; à suivre[39].

La transmission sexuelle est une voie secondaire à ne pas négliger[40] ; ainsi, cette étude révèle la présence du virus dans le sperme de 2 hommes sur 4 infectés par le virus et symptomatiques pour des durées allant de 56 à 68 jours[41]. Fin août 2016, le CDC attire l’attention sur une transmission possible du virus à partir du sperme d’un homme n’ayant pas présenté de symptômes de la maladie[42]. Un cas de transmission sexuelle a été décrit en France[43] et du virus infectieux a été retrouvé dans les urines quelques jours après le début des symptômes et de l’ARN viral jusqu’à 13 jours[44]. Signalons en outre ce travail d’une équipe qui montre que la muqueuse vaginale de souris est un lieu de réplication active du virus Zika[45] et la présence du virus dans les sécrétions du tractus génital féminin a été montrée pour la première fois et très récemment pa cette équipe[46]. Un second cas vient d’être publié[47].

Une transmission par contact direct avec un malade atteint d’une forme grave  est possible comme en témoigne cette récente observation[48].

Du virus infectieux a été aussi retrouvé aussi dans le lait maternel[49].

Le virus Zika est capable de subsister dans le sang des nouveau-nés pour de longues périodes comme en témoigne cette observation où une virémie a été observée 67 jours après la naissance[50].

La FDA vient d’imposer (26 août 2016) un test Zika pour tous les dons de sang[51].

Voir ces articles sur les distributions d’Aedes aegypti et d’Aedes albopictus dans le monde

http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/vectors/mosquitoes/Pages/aedes-albopictus.aspx

http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/vectors/mosquitoes/Pages/aedes-aegypti.aspx

Récemment, une équipe de chercheurs brésiliens a détecté la présence de virus Zika chez des singes capucins et ouistitis autochtones dont le séquençage a montré une totale similitude avec le virus circulant chez l’homme. Cette observation pose la question d’un éventuel réservoir simiesque du virus[52].

 Evolution de l’épidémie

En Amérique

Fin septembre 2016, 47 pays et territoire du continent américain avaient confirmé une transmission autochtone du virus (26 pays fin janvier 2016) ; une transmission sexuelle a été déclarée dans 5 d’entre-eux (Argentine, Canada, Chili, Pérou et USA). Le virus poursuit son expansion en Floride comme en Amérique centrale (Costa Rica, Guatemala, Nicaragua, Panama). L’épidémie a tendance à diminuer dans les Caraïbes, à l’exception de St Martin,  et en Amérique du sud. A cette date, 16 pays ou territoires américains avaient confirmé l’existence de pathologies congénitales et des syndromes de Guillain-Barré  ont été observés dans 12 pays ou territoires[53].

En mai dernier, on recensait aux USA 157 femmes enceintes (279 avec les territoires US) infectées par le virus[54] et 320 en juillet[55].

En Floride, les premiers cas de transmission locale du virus datent de l’été 2016[56]. Début septembre, des moustiques ont été trouvés porteurs du virus Zika dans la région de Miami Beach, confirmant la transmission locale du virus alors que l’on dénombrait 47 cas d’infection[57] ; on en dénombrait 93 mi-septembre. [58]. Le virus pourrait atteindre d’autres états comme le Texas et la Louisiane[59] ;

Une libération de moustiques modifiés génétiquement a été approuvée par la FDA et devrait être expérimentée en Floride[60]. Récemment, la pulvérisation d’un insecticide organophosphoré ainsi qu’un larvicide, Bacillus thuringiensis semble avoir réduit considérablement la population de moustiques et stoppé la progression de la maladie[61].

Au 23 Juin, sept bébés avec microcéphalie ou d’autres anomalies congénitales cérébrales graves et cinq fausse couche, et un enfant mort-né, en relation avec une infection non autochtone par le virus Zika ont été enregistrées aux USA[62].

Asie

Le virus Zika, lignée asiatique, circule depuis des années en Asie. Récemment, plus de 200 cas d’infection ont été enregistrés depuis janvier 2016 en Thaïlande, plus de 300 à Singapour (où la souche circulante est différente de celle observée au Brésil[63]) et quelques cas d’infection ont été signalés en Malaisie et aux Philippines[64] ainsi que dans d’autres pays du sud-est asiatique.

Pacifique

American Samoa : 52 cas.

Situation aux Antilles Guyane

Au 1er septembre 2016, l’épidémie se poursuivait aux Antilles avec un nombre de cas cumulés de             35 580 en Martinique (épidémie stable), 9 565 en Guyane, 29 075 en Guadeloupe (épidémie en décroissance), 595 cas à St Barthélémy et 2085 cas à St Martin où l’épidémie se poursuit[65].

Le nombre de cas importés est loin d’être négligeable ; quelques exemples :

USA : 3314 cas et 28 cas de transmission sexuelle ; 8 syndromes de Guillain-Barré[66].

France : 978 cas et 10 cas de transmission sexuelle[67].

Grande Bretagne : 189 cas[68].

Espagne : 278 cas et 1 cas de transmission sexuelle[69].

Corée du sud : 13 cas[70].

etc.

Au Cap-Vert, chaine d’iles d’Afrique de l’ouest, la flambée de virus Zika (près de 8000 cas suspects en mai 2016) est de même souche que celle du Brésil ; l’épidémie se propage donc au delà de l’Amérique du sud. Au seuil de l’Afrique, le risque est grand d’une dissémination de la maladie[71].

Quelques cas ont été signalés en Papouasie-Nouvelle Guinée qui ne sont pas la conséquence d’un déplacement dans des zones où sévit l’épidémie[72].

Plus de 270 cas de microcéphalies sont attendus à Porto Rico, selon une estimation ; ce territoire US pourrait avoir entre 5900 et 10 300 femmes prégnantes qui pourraient être infectées par le virus Zika[73].

Zika : point de situation (Rapport OMS, 27 octobre 2016)

Entre janvier 2007 et octobre 2016, la transmission du virus Zika a été observée dans 73 pays ou territoires dont 67 pour la première fois depuis 2015. Parmi ces pays, 8 d’Asie pourraient faire l’objet d’une transmission endémique ou par piqures de moustiques et 9 d’entre-eux n’ont pas déclaré de cas en 2016[74].

Le Brésil est de loin le pays le plus atteint avec 440.000 à 1,5 millions de cas. En Guadeloupe, 17.990 cas évocateurs en avril 2016 et 4090 en Guyanne.

24 pays ou territoires ont déclaré des microcéphalies ou des syndromes neurologiques autre que le Guillain-Barré qui a été rattaché au virus Zika dans 19 pays ou territoires[75].

Au moins 8 pays ont confirmé une transmission sexuelle du virus[76].

Au 1er décembre, les chiffres sont les suivants : 75 pays ou territoires atteints, dont 69 depuis 2015. 12 pays ont rapporté des transmissions interhumaines, 28 des cas de microcéphalies ou autres lésions cérébrales, 20 des syndromes de Guillain-Barré associés au virus Zika[77].

Au 15 décembre, les chiffres ont peu évolué : 75 pays ou territoires atteints, dont 69 depuis 2015 (dont 7 avec une transmission endémique possible) ; 30 pays ont rapporté des transmissions interhumaines, 29 des cas de microcéphalies ou autres lésions cérébrales, 20 des syndromes de Guillain-Barré associés au virus Zika[78]

Plus de 270 cas de microcéphalies sont attendus à Porto Rico, selon une estimation ; ce territoire US pourrait avoir entre 5900 et 10300 femmes prégnantes qui pourraient être infectées par le virus Zika[79].

La crainte est que le virus se déplace vers l’Afrique où la plupart des pays sont peu préparés à faire face à une épidémie de ce type, alors que l’Europe est à risque faible[80].

Aux Etats-Unis, la FDA impose depuis le 26 août le dépistage du virus Zika sur les dons de sang, ce qui n’est pas envisagé pour le moment par la DGS en l’absence de cas autochtones et d’Aedes aegypti en France[81].

Voir aussi :

Wanderson Kleber de Oliveira et al.

Zika Virus Transmission During the First Trimester of Pregnancy — Brazil, 2015. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2016;65(9):242-247.

L’OMS a mis en ligne les principales questions qui se posent aujourd’hui et un ambitieux programme des recherches nécessaires à la connaissance du virus et de son épidémiologie, aux études cliniques avec en particulier les complications de l’affection virale et la persistance du virus dans les liquides biologiques, au diagnostic en laboratoire, au développement de vaccins, au contrôle vectoriel, au traitement, aux systèmes de santé…[82].

Données sur le virus

Peu d’études ont été consacrées au virus Zika même si le nombre de publications s’accroît nettement.

§  Le virus Zika présente une architecture globale similaire à celle des autres flavivirus. Sa protéine d’enveloppe E ressemble pour partie à celle du virus du Nil occidental (West Nile virus) et de l’encéphalite japonaise, alors que d’autres parties se rapprochent de celles du virus de la dengue. Contrairement à ce dernier, le virus Zika est stable thermiquement.

Cette stabilité structurale peut l’aider à survivre dans les conditions difficiles du sperme, de la salive et des urines[83].

  • La structure du virus Zika est similaire à celles d’autres flavivirus, sauf pour la dizaine d’acides aminés qui entourent le site de glycosylation Asn154 retrouvé dans chacune des 180 glycoprotéines  qui constituent l’enveloppe icosaédrique du virus. Le fragment hydrate de carbone associé à ce résidu peut fonctionner comme un site de fixation du virus aux cellules hôtes. Cette région varie non seulement parmi les souches de virus Zika, mais aussi chez d’autres flavivirus et suggère que les changements dans cette région influencent la transmission du virus et la maladie[84].
  • Cette équipe vient de publier la structure cristalline d’un fragment C-terminal de la protéine non structurale 1 (NS1), molécule majeure dans les interactions hôte-pathogène et donc dans la réplication des flavivirus. Cette protéines présente des parties conservées chez les flavivirus (virus du Nil occidental et virus de la dengue), mais avec des caractéristiques électrostatiques différentes au niveau des interfaces hôte-virus[85].

L’histoire de l’émergence du virus Zika, de sa découverte en 1947 chez le singe, puis l’observation de cas sporadiques en Asie de l’ouest et en Afrique centrale et du sud-ouest entre 1950 et 1970, est marquée par sa quasi disparition pendant plus de 2 décennies jusqu’à l’apparition de foyers en direction de l’est dans les îles du Pacifique dans les années 2000. La première épidémie a été rapportée dans les îles Yap (Micronésie) 2007 suivie en 2013 d’une seconde en Polynésie française avec près de 30.000 cas. L’épidémie s’est ensuite étendue aux îles Cook, en Nouvelle-Calédonie et à l’île de Pâques en 2014. Les souches polynésiennes sont liées aux souches asiatiques tout comme celles de l’épidémie d’Amérique latine qui débute au Brésil en février 2015 et aura atteint 18 pays américains en février 2016[86] et 60 mi-mai.

Cette étude expérimentale chez la souris montre que le virus Zika est capable d’infecter le fœtus entrainant une réduction de croissance intra-utérine avec microcéphalie. Chez l’homme, le virus infecte les cellules souches du cortex cérébral humain  entrainant la mort cellulaire[87].

Sous l’influence d’une infection par le virus Zika, le récepteur AXL[88] d’entrée du virus dans les cellules est fortement exprimé dans les cellules gliales humaines (astrocytes, cellules endothéliales, microglie) du cortex et dans les cellules progénitrices de la rétine. L’expression d’AXL dans la glie radiale est conservée chez la souris au cours de son développement, est  conservée dans le cortex du furet et in vitro dans des organoïdes cérébraux dérivés des cellules souches humaine. De multiples voies peuvent ainsi être impliquées dans le mécanisme d’infectiosité du virus[89].

Le virus Zika se décrit en deux lignées principales, la lignée africaine et la lignée asiatique, cette dernière à l’origine des lignées océanique et latino-américaine. Selon cette étude, une introduction unique du virus (lignée asiatique) se serait produite vers mi-2013 au Brésil. Le virus s’est ensuite très rapidement diversifié (fin 2013, début 2014 jusqu’en mars-avril 2015 avec un ralentissement par la suite), sans que l’on sache si d’autres introductions se sont produites[90].

Cette étude, à partir des séquences de la GenBank, a permis d’identifier 3 lignées de virus Zika au lieu de 2 dans les études précédentes. Elle a montré le rôle central de 2 pays africains, le Sénégal et la Côte d’Ivoire, dans l’évolution du virus et probablement dans l’origine des flambées en Asie et dans les îles du Pacifique[91].

Les scientifiques de la Washington University School of Medicine, St Louis, ont identifié chez la souris 6 anticorps protecteurs qui se lient fortement au virus Zika et ont identifié leur site de liaison au niveau de la protéine d’enveloppe du virus. Ces anticorps spécifiques du virus Zika ne se lient pas à des virus apparentés ; ils peuvent donc être utilisés dans des tests diagnostiques et en thérapeutique mais aussi pour la recherche de vaccins[92].

Des anticorps monoclonaux humains dirigés pour la plupart contre la protéine d’enveloppe du virus de la dengue réagissent aussi avec le virus Zika, mais ont été incapables de neutraliser ce virus. Plusieurs équipes ont montré des interactions parfois graves entre Zika et dengue : une immunité préexistante contre la dengue est susceptible de renforcer la dangerosité du virus Zika[93], ce dernier devenant plus infectieux dans les zones d’endémie de la dengue[94]. L’immunité préexistante contre la dengue pourrait en fait permettre une réplication plus importante du virus Zika[95], et aggraver la maladie, ce qui a été démontré par cet autre travail[96].

Cette étude a montré que le virus Zika in vitro infecte les cellules souches du développement du cerveau altérant ainsi les souches neuronales pour lesquelles il a un fort neurotropisme et modifie la prolifération cellulaire ; ces effets ne sont pas retrouvés avec d’autres flavivirus[97].

Cette étude portant sur 88 femmes enceintes suivies, montre que les fœtus présentent des anomalies multiples chez 29% des 72 femmes infectées par le virus Zika et ayant présenté un exanthème. Ces anomalies sont des décès intra-utérins, des retards de croissance avec ou sans microcéphalies, des calcifications du SN central, des oligoammnios ou une baisse du flux sanguin dans l’artère ombilicale[98].

Le virus Zika peut infecter les cellules progénitrices des cellules nerveuses corticales humaines, conduisant à une dysrégulation de la croissance cellulaire ou à la mort cellulaire. Les cellules infectées produisent toutes des particules virales. Cette infection s’accompagne d’une non activation inhabituelle des gènes de défense naturelle[99].

Plusieurs études récentes ont révélé de manière inattendue un lien antigénique entre le virus Zika et le virus de la dengue, ce qui pourrait avoir des conséquences utiles pour la recherche vaccinale et thérapeutique[100].

Une réplication productive du virus Zika avec effets cytopathogènes est obtenue sur diverses lignées cellulaires placentaires, neuronales, musculaires, rétiniennes, pulmonaires, coliques et hépatiques humaines, permettant de mieux comprendre la transmission transplacentaire du virus et les manifestations cliniques. Certaines autres lignées cellulaires (prostate, testicule, rein) sont capables de répliquer le virus sans produire d’effet cytopathogènes, mais peuvent expliquer la transmission sexuelle. Par opposition, le virus de la dengue ne se réplique pas efficacement sur ces différentes lignées. Des lignées cellulaires de primates non humains, de porc, de lapin, hamsters et poulets sont capables d’assurer la réplication du virus ; on peut donc s’interroger sur leur rôle potentiel de réservoir du virus[101].

Les protéines de la famille des IFITM (interferon-induced transmembrane protein) sont des facteurs de restriction qui inhibent la réplication d’une grande variété de virus, y compris les flavivirus (Nil occidental et dengue). Cette étude montre que les IFITM1 et IFITM3 sont capables d’inhiber l’infection par le virus Zika à un stade précoce, l’IFITM3 prévenant en outre la mort cellulaire induite par le virus[102].

Le virus Zika est capable d’altérer les ARN viraux et humains en modifiant la topologie et la fonction de la  N(6)-methyladenosine, abondante dans l’ARN viral, entraînant un changement de structure et de fonction de l’ARN. Cette action fait intervenir les méthyltransférases et les déméthylases de l’hôte qui entrainent respectivement une augmentation et une diminution  de la charge virale. Les methyladenosine RNA Binding Proteins sont impliquées dans ce mécanisme[103].

Voir aussi : http://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(16)30393-6

Les flavivirus produisent des ARN sous-génomiques non codants à partir d’une exonucléase cellulaire via des ARN et le virus Zika n’y échappe pas (travaux chez le singe et sur l’épithélium humain, les cellules et neurones de souris et les cellules de moustiques)[104].

Prévention et traitement

En l’absence de vaccin (plusieurs équipes avancent sur la mise au point et les essais cliniques de nouveaux vaccins), la seule prévention possible est le contrôle des populations de moustiques[105],[106] et la protection contre leurs piqures.

Vaccins

Dans cette étude préclinique, un vaccin synthétique à base d’ADN protège 100% des animaux vaccinés grace à une forte réponse d’anticorps spécifiques et des cellules T et assure une bonne neuroprotection. Ce vaccin a été développé grace à la collaboration d’Inovio avec l’Institut Wistar et le GeneOne Life Science Inc. Ce vaccin est en cours d’essais cliniques et des résultats d’essais de phase I sont attendus prochainement[107].

Contrôle des arbovirus

Un candidat prometteur pour le contrôle des arbovirus consiste à infecter les moustiques par une bactérie intracellulaire Wolbachia. Cette technique avait été mise au point pour lutter contre la dengue. Des preuves récentes suggèrent que cette technique pourrait être appliquée à d’autres arboviroses, et en particulier le virus Zika comme l’ont montré des travaux réalisés en Colombie où la bactérie a réduit la compétence vectorielle du moustique A. aegypti[108].

Traitement

S’agissant du traitement, BioCryst Pharmaceuticals Inc signale dans les résultats d’une étude pré-clinique que sa molécule expérimentale, BCX443, améliore la survie de souris infectées[109].

Dans cette étude portant sur plus de 2000 composés, les auteurs ont montré qu’un antibiotique utilisé fréquemment, l’azithromycine,  protégeait les cellules du tissu cérébral en culture en réduisant la prolifération virale. Le virus Zika infecte préférentiellement les cellules souches neurales, astrocytaires et oligodendrocytaires et la microglie, les neurones étant moins sensibles à l’infection et l’antibiotique réduit l’infection au niveau de ces cellules souches[110].

Voir en outre

– Cette revue générale de la littérature consacrée au virus Zika , publiée en juillet 2016

Anna R. Plourde; Evan M. Bloch. A Literature Review of Zika Virus.

Emerging Infectious Diseases. 2016;22(7):1185-1192

Michel Curé
Conseiller scientifique du Haut comité français pour la défense civile

[1] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/zika/fr/
[2] http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2016/emergency-committee-zika-microcephaly/en/

http://fr.reuters.com/article/topNews/idFRKCN0VA39C
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