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Coronavirus MERS-CoV, janv. 2017

Coronavirus (MERS-CoV)
NEWS n° 9

Août 2015 – décembre 2016

2017-01-27_213303 [1]

Michel Curé
Conseil scientifique du Haut comité français pour la défense civile

Un nouveau coronavirus, le MERS-CoV, responsable de syndromes respiratoires sévères, a émergé en juin 2012 en Arabie Saoudite (et probablement en avril 2012 en Jordanie). La maladie a été signalée pour la première fois en septembre 2012 chez un patient atteint d’une pneumonie mortelle.

 L’OMS a lancé une alerte mondiale en septembre 2012[2].

Le virus est apparenté à des coronavirus de chauves-souris (considérées comme des réservoirs). Il comporte au moins un hôte intermédiaire, le dromadaire.

La maladie touche principalement l’Arabie Saoudite mais des cas de MERS-CoV en petit nombre ont été ont été rapportés dans les pays voisins et des cas d’importations en  Europe, en Afrique et aux USA, mais seule la Corée du Sud a vu se développer une flambée de cas en raison d’un retard au diagnostic du cas index.

Au 31 décembre 2016, 1864 cas ont été comptabilisés et 659 décès enregistrés.

Près de 4 ans après la première description de la maladie, l’épidémie n’est toujours pas sous  contrôle[3].

  1. De la chauve-souris à l’homme : le dromadaire

Même si des coronavirus apparentés au MERS-CoV sont présents chez les chauve-souris[4],[5], un seul animal (Taphozous perforatus), capturé en octobre 2012 à Bisha (Arabie Saoudite) a permis de détecter un coronavirus dont la séquence génétique de fragments de virus est 100% identique à celle du MERS-CoV d’un cas index à Bisha[6]. Le rôle de réservoir de la chauve-souris reste cependant à démontrer.

La question a été rapidement posée de l’existence d’un hôte intermédiaire entre la chauve-souris et l’homme. Les dromadaires ont été suspectés d’être un hôte pour le virus en même temps qu’une source de contamination de l’homme en raison de la prévalence élevée d’anticorps, témoins d’une affection passée par un virus de type MERS-CoV ou apparenté chez cet animal dans différents pays du Golfe Persique et d’Afrique. Plusieurs études ont permis d’incriminer cet animal avec de plus en plus de certitudes[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15].

Une étude récente réalisée chez plus de 800 animaux montre que l’infection par le coronavirus est épidémique et de durée limitée dans le temps touchant essentiellement les jeunes de moins de 4 ans[16]. De fait, 95% des dromadaires adultes ont des anticorps contre le MERS-CoV, sont immunisés contre la maladie et indemnes de virus. Seuls quelques jeunes dromadaires nés de femelles chez qui les anticorps maternels ont disparu sont susceptibles d’être infectés et de transmettre la maladie à l’homme[17]. Ce sont ces animaux de moins de 2 ans qui peuvent bénéficier d’une vaccination[18].

D’autres études réalisées en début d’année à l’initiative du ministère de l’Agriculture montrent que 85% des 112 animaux testés sur un marché de Jeddah[19] et que 11 dromadaires sur 20 d’une ferme proche de Jeddah[20] sont infectés par le MERS-CoV.

Plusieurs lignées de MERS-CoV sont présentes chez le dromadaire, dont une lignée recombinante dominante depuis décembre 2014, à l’origine des épidémies humaines en 2015. Les dromadaires apparaissent donc comme un réservoir important de virus et à l’origine de leur diversification[21].

Un MERS-CoV a été retrouvé chez le dromadaire au Nigéria, mais le virus est génétiquement différent de celui qui circule dans la péninsule arabique[22].

La transmission du dromadaire à l’homme reste un phénomène rare[23],[24], un grand nombre de cas résultent d’une transmission interhumaine. L’exemple de la Corée du sud est particulièrement démonstratif où un seul malade du Samsung Medical Center à Seoul a contaminé pas moins de 80 personnes[25].

Ainsi, comme le souligne l’OMS à l’occasion de sa 10ème réunion consacrée à ce virus, il existe une transmission occasionnelle du virus de l’animal à l’homme suivie de flambées dans les ménages et surtout nosocomiales[26].

La possibilité d’une contamination des équidés a été envisagé ; in vitro, les cellules de cheval sont en effet sensibles au virus en raison d’un récepteur DPP-4 similaire à celui des dromadaires : le virus y produit des effets cytopathogènes et s’y réplique. Cependant, l’étude d’une large population de chevaux n’a pas permis de retrouver la trace d’une infection[27].

Toutes les autres espèces animales testées à ce jour se sont révélées négatives, sauf les alpagas – qui sont aussi des camélidés – présents dans les zones d’endémie[28].

  1. Point sur l’évolution de l’épidémie

L’organisation mondiale de la santé[29], le CDC[30], l’ECDC[31] le forum de FluTracker[32], le ministère de la Santé d’Arabie Saoudite (pays le plus touché par la maladie avec environ 85% des cas)[33] et d’autres agences font un point régulier de l’évolution de l’épidémie de MERS-CoV.

Nous rapportons dans le graphique ci-contre le suivi des cas confirmés au laboratoire dans quelques pays depuis le 1er janvier 2015 et jusqu’en avril 2016, tel qu’il est publié par l’OMS[34].

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La maladie est largement dominante en Arabie Saoudite, mais par comparaison avec l’année 2014, l’augmentation non attendue des cas en août 2015 est largement expliquée par une forte transmission nosocomiale dans un hôpital de Riyad (National Guard hospital). Cet exemple illustre le risque maintenant bien connu de transmission hospitalière de cette maladie[35].

Des mesures ont été prises pour accueillir les malades au cours des pèlerinages à La Mecque et à Médine, aussi bien par l’Arabie Saoudite (hôpital en charge des cas de MERS : King Abdullah Medical Complex à North Obhur)[36] que par l’Egypte[37].

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On assiste actuellement à un ralentissement de la transmission dans ce pays (voir le graphique ci-dessus, source ministère de la Santé d’Arabie Saoudite[38]) ; depuis 2012 et au 31 décembre 2016, le pays a enregistré 1520 cas dont 632 décès (41,7%) et 39% de formes nosocomiales[39]. Dans 45%  des cas, il s’agit de formes primaires ; les formes secondaires, dont nosocomiales, représentant 51% des cas. En Arabie Saoudite, 239 cas ont été comptabilisés en 2016, incluant 80 décès (33,5%).

Le pays fait exception Au Moyen-Orient : pourquoi présente-il autant de cas humains alors qu’ils sont quasi absents ou peu importants dans les pays voisins qui pourtant possèdent des dromadaires et des fermes d’élevage ? Il se passe quelque chose de particulier qui conduit à une transmission sporadique importante.

Le cas de la Corée du Sud est particulièrement intéressant : un premier cas de MERS-CoV a été importé par un homme d’affaires de 68 ans qui revenait d’un voyage au Moyen-Orient le 4 mai 2015.

Il a présenté 8 jours après son retour de la toux et de la fièvre et a consulté dans quatre établissements de santé[40] ; diagnostiqué le 20 mai, il a eu le temps en quelques jours de disséminer le virus. De Mai à Juillet 2015, l’épidémie a donné lieu à 186 cas confirmés avec 38 décès (taux de létalité, 20,4%, inférieur à ce que l’on observe habituellement pour ce virus)[41]. L’explication de cette réduction de virulence réside dans l’apparition d’une mutation ponctuelle dans le domaine de liaison (protéine S) au récepteur CD26 humain (I529T pour 11 génomes sur 13 analysés et D510G pour 1 génome) entraînant une baisse de l’affinité pour le récepteur. En outre, la mutation I529T réduit l’entrée du virus dans les cellules hôtes[42].

Depuis septembre 2012 et jusqu’à fin décembre 2016, l’OMS a enregistré 1864 cas dans 27 pays, incluant 659 décès (35,4%), dont 81% des cas en Arabie Saoudite[43].

III – Focus sur la recherche

  1. Le virus
  • Les peptides de fusion (PF) jouent un rôle essentiel dans lafusion de l’enveloppe virale avec les membranes cellulaires. Dans cette étude, les auteurs ont identifié et séquencé une région de la protéine S (pic de la glycoprotéine virale) commune aux β-CoV testés (MERS-CoV, SARS-CoV et MHV) essentielle pour la médiation de la fusion et l’entrée du virus. Contrastant avec les PF de la grippe et du VIH, les séquences primaires d’acides aminés des PF des 3 lignées de β-CoV diffèrent de manière significative en raison de leur divergence au cours de l’évolution tout en maintenant les mêmes fonctions biologiques essentielles. Ces résultats ont identifié une nouvelle cible potentielle pour le développement de médicaments contre les CoV[44].
  • Comme beaucoup de coronavirus, le MERS-CoV porte des gènes qui codent pour des protéines accessoires non nécessaires à la réplication virale mais impliqués dans la pathogenèse comme l’évasion de l’immunité innée par l’interféron de l’hôte. Cette étude montre que les protéines NS4b du MERS-coronavirus possèdent une activité phosphodiestérasique dégradant le 2′, 5′-oligoadenylate, activateur de la RNase L qui dégrade l’ARN viral simple brin s’opposant à la réplication du virus. C’est est une fonction nouvelle décrite pour NS4b, qui a été précédemment considérée comme antagonisant la signalisation d’IFN[45].
  • Une souche de MERS-CoV a été détectée chez un dromadaire d’un mois mort subitement à Dubaï, phylogénétiquement différente des souches rapportées récemment dans cette région. Il est plus proche de souches provenant de malades du Qatar et de Hafr-Al-Batin en Arabie Saoudite, ainsi que des souches de patients de la récente flambée coréenne. Ce virus présente 11 mutations non synonymes (4 dans ORF1ab, 3 dans le domaine S1 de la protéine de spicule et 1 pour chacune des protéines codées par ORF4b, ORF5, le gène d’enveloppe et ORF8). La détection du MERS-CoV pour les autres 254 dromadaires du troupeau laitier fermé a été négative mais la séropositivité (IgG) a progressivement augmenté chez les jeunes dromadaires avec l’âge (de 75% de positivité en dessous de trois mois à 90% entre sept et douze mois)[46].
  • La protéine ORF4b s’oppose à la réponse antivirale précoce de l’hôte via les interférons alpha et béta. Cette étude montre qu’en se liant spécifiquement à certaines kinases (TBK1), ORF4b supprime l’interaction entre une protéine mitochondriale et la kinase IKB-epsilon et inhibe le facteur de régulation de l’interféron IRF3[47].
  • La surveillance réalisée en Arabie Saoudite en 2014 et 2015 sur 1309 dromadaires dont 25% d’infectés a montré que les virus de l’espèce MERS-CoV et une lignée humaine, le CoV 229E, sont co-distribués à prévalence élevée, avec des co-infections fréquentes des voies respiratoires supérieures des animaux qui partagent avec l’homme trois espèces de CoV. Trois lignées de MERS-CoV sont présentes chez les dromadaires dont une lignée recombinante dominante depuis décembre 2014 et qui a par la suite conduit à des épidémies humaines en 2015. Les dromadaires sont donc un réservoir important pour le maintien et la diversification du MERS-CoV et sont la source d’infection humaine par ce virus[48].
  • L’analyse de la protéine pic de la surface du MERS-CoV a été comparée à celle du coronavirus HKU4 de la chauve-souris qui normalement ne peut entrer dans les cellules humaines. Deux mutations de HKU4 ont suffi pour que les protéases humaines puissent l’activer, ces mutations étant présentes dans la protéine pic du MERS-CoV et ont donc joué un rôle essentiel dans la transmission du coronavirus de chauve-souris à l’homme[49].
  • Le récepteur du MERS-CoV est la dipeptidyl-peptidase 4 (DPP4, CD26). Ce récepteur est rarement détecté au niveau de l’épithélium des fosses nasales et son incidence augmente dans les voies aériennes distales. Il est présent dans les macrophages alvéolaires, au niveau de l’endothélium vasculaire en particulier des lymphatiques et du mésothélium pleural. Le récepteur a été en outre observé dans un sous-ensemble de leucocytes mononuléaires et dans les cellules séreuses des glandes sous-muqueuses. Chez les sujets atteints de maladies pulmonaires chroniques, une augmentation des récepteurs a été observée au niveau de l’épithélium alvéolaire et des macrophages, pouvant expliquer la gravité de la maladie chez ces sujets[50].
  • La protéine M du MERS-CoV a un effet antagoniste sur l’expression de l’IFN-1 qui permet au virus de se soustraire à la réponse innée de l’hôte. Cette étude précise le mécanisme d’action de la protéine virale : l’effet suppresseur est spécifique pour l’activation de facteur de régulation IRF3 via l’action de la protéine sur TRAF3, perturbant l’association TRAF3-TBK1 et réduisant ainsi l’activation de l’IRF3. Les protéines M des virus MERS et SARS possèdent 3 domaines transmembranaires conservés similaires et une région C-terminale ; ce sont les domaines transmembranaires qui sont concernés par cette action[51].
  • En Corée du Sud, un mutant du MERS-CoV a rapidement émergé et s’est rapidement propagé lors de l’épidémie qui a frappé le pays. Ce variant présente une mutation ponctuelle de la protéine S (I529T pour 11 génomes séquencés et D510G pour un autre) située dans son domaine de liaison au récepteur ; ces deux mutations confèrent au virus une affinité réduite pour le récepteur humain CD26[52].
  • Cette étude in vitro a montré que les cellules épithéliales respiratoires humaines sont très sensibles, pouvant soutenir une réplication active du virus. Cependant, l’induction de cytokines antivirales, de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines est réduite dans les cellules infectées en raison de mécanismes antagonistes développés par le virus. Ce dernier peut aussi infecter et se répliquer dans les cellules dendritiques et les macrophages humains, ce qui entraîne une surproduction de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. Le virus peut aussi infecter les cellules T primaires humaines, déclenchant leur massive apoptose. In vivo, il n’a pas été possible de connaître l’impact du virus dans les autres tissus en raison du manque d’autopsies. La présence du virus dans le cerveau a pu cependant être mise en évidence, alors qu’il est absent dans les autres organes[53].
  • Le virus MERS-CoV est susceptibles de contaminer nombre d’objets de l’environnement d’un maladevia les gouttelettes respiratoires : l’ARN viral est en effet détecté jusqu’à 5 jours après le premier test PCR respiratoire négatif. Or, dans la phase clinique tardive de MERS, du virus viable peut être isolé chez 3 malades sur 4 entre 18 et 25 jours après l’apparition des symptômes selon les résultats de cette étude. Dans les unités d’hospitalisation des malades, la contamination est le fait des malades et des personnels de santé[54].
  1. La maladie
  • Dans cette étude réalisée chez 14 malades présentant un syndrome de détresse respiratoire aigu dont 12 atteints de co-morbidités, 9 sont décédés. Les 5 sortis de l’hôpital sont en vie un an après leur maladie[55].
  • Cette enquête sérologique nationale réalisée en Arabie Saoudite entre le 1er décembre 2012 et le 1er décembre 2013 (10.009 sujets) pour établir la prévalence des anticorps MERS-CoV, a détecté la présence d’anticorps chez 15 personnes dans 6 des 13 provinces du pays, avec une prévalence plus élevée chez l’homme et chez les sujets au contact des dromadaires (15 fois plus chez les bergers et 23 fois plus chez les personnels des abattoirs). Ainsi, certaines personnes qui ont des contacts avec des dromadaires peuvent contracter des infections à MERS-CoV diagnostiquées ou bénignes et peuvent sans le savoir transmettre la maladie à d’autres[56],[57]. Cette observation permet de penser que la mortalité de cette maladie est significativement plus faible que celle observées à partir des cas déclarés[58].
  • Dans cette autre étude de séroprévalence effectuée sur des sérums prélevés en 2012 au sud du pays chez des sujets travaillant au contact de dromadaires, aucun des 300 échantillons ne s’est révélé positif[59].
  • Même si aucune preuve sérologique n’a été apportée à cette hypothèse, les auteurs de cette note appartenant à différentes structures (chercheurs de l’Université du Centre médical de Bonn, Allemagne, de l’Université de Cordoue, Espagne et du Laboratoire central de recherche vétérinaire, Dubaï, Émirats Arabes Unis) suggèrent que les équidés pourraient être des réservoirs du MERS-CoV; en effet, les cellules de chevaux en cultures primaires produisent de l’ARN viral et du virus infectieux[60].
  1. Les pistes thérapeutiques

Actuellement, il n’existe pas de traitement spécifique reconnu des affections à  MERS-CoV ; plusieurs traitement ont été suggérés : l’interféron, la ribavirine et l’immunothérapie passive avec des plasmas de convalescents. L’immunothérapie passive avait déjà été utilisée lors de l’épidémie de SRAS, mais avec des protocoles ne permettant pas d’en tirer de conclusions définitives[61]. Il existe donc un besoin urgent de développement des recherches en ce domaine.

Immunothérapie passive

  • Un anticorps monoclonal humain, le 3B11-N a réduit significativement la pathologie pulmonaire de singes infectés par le MERS-CoV[62].

Autres substances

  • Le nitazoxanide, agent antiviral à large spectre en cours de développement clinique pour le traitement de la grippe et d’autres viroses respiratoires, présente in vitro une activité anti MERS-CoV en inhibant l’expression de la protéine virale N. Cette substance supprime également la production de cytokines pro inflammatoires dans les cellules mononucléaires du sang périphérique et la production d’ interleukine 6 chez la souris[63].
  • Le BCX4430 (analogue d’un adénosine nucléotide) est actif in vitro contre denombreux virus à ARN dont le MERS- et le SARS-CoV. Il est actif in vivo par injection intramusculaire ou intrapéritonéale  et par voie orale dans une variétés de viroses mortelles, en particulier les filovirus. Des essais de phase I sont en cours. So mécanisme d’action passe par son incorporation par l’ARN polymérase dans la chaine ARN en croissance après phosphorylation par les kinases cellulaires[64].
  • Dans cette étude, les auteurs montrent que certains médicaments (lopinavir/ritonavir, interféron-β1b) présentent un effet favorable sur la maladie chez le singe alors qu’avec le Mycophénolate mofétil seul, tous les animaux ont présenté une forme grave[65].
  1. Les pistes vaccinales

Aucune des stratégies de vaccination pour les coronavirus (virus vivants atténués, virus recombinants, particules semblables à des virus non-réplicatifs, expression des protéines des coronavirus sur des vecteurs ou des plasmides d’ADN exprimant des gènes du virus) n’a abouti à un vaccin humain depuis l’émergence du SRAS en 2002. Le développement de vaccins ciblant la protéine en forme de pic du virus ou son site de liaison au récepteur de la cellule hôte est actuellement en cours d’investigation ; les vaccins correspondants sont considérés comme plus sûrs et plus efficaces[66],[67].

  • Un vaccin Ankara (virus de la vaccine modifié) exprimant la protéine pic du MERS-CoV confère une immunité muqueuse au dromadaire avec une réduction significative des virus infectieux excrétés et des transcrits d’ARN. La protection des animaux est assurée par la présence d’anticorps sériques neutralisants du MERS-CoV. En outre, des anticorps anti virus Ankara protègent les animaux du camelpox[68].
  • Dans cette étude, des particules virus-like de MERS-CoV ont été produites en utilisant un système d’expression à base de baculovirus. Testé chez le macaque, ce vaccin a induit des anticorps IgG spécifiques dirigés contre le domaine de liaison au récepteur et des cellules T-helper (Th1)[69].
  • Inovio Pharmaceuticals Inc et GeneOne Life Science Inc ont demandé l’approbation de la FDA pour tester un vaccin en phase I qui s’est montré efficace dans des tests précliniques chez le macaque (100% de protection). Il s’agit du GLS-5300 dont la phase I a débuté chez des volontaires sains au cours du premier trimestre 2016[70]. Les essais précliniques du vaccin développé à base d’ADN synthétique codant pour la protéine pic ont montré qu’il était capable d’induire une immunité cellulaire puissante et spécifique de l’antigène et des anticorps neutralisants chez la souris, les macaques et les chameaux[71].

Quelques publications complémentaires

Revue générale sur les coronavirus

Trends Microbiol. 2016 Mar 21. pii: S0966-842X(16)00071-8. doi: 10.1016/j.tim.2016.03.003. [Epub ahead of print]

Epidemiology, Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses.

Su S1Wong G2Shi W3Liu J4Lai AC5Zhou J6Liu W7Bi Y8Gao GF9.

Revue sur l’origine des coronavirus humains chez la chauve-souris

Virol J. 2015 Dec 22;12:221. doi: 10.1186/s12985-015-0422-1.

Bat origin of human coronaviruses.

Hu B1Ge X1Wang LF2Shi Z3.

Revue sur les pistes vaccinales

Expert Rev Vaccines. 2016 Apr 6:1-12. [Epub ahead of print]

Vaccines for the prevention against the threat of MERS-CoV.

Du L1Tai W1,2Zhou Y2Jiang S1,3.

Revue sur les molécules ciblant les protéases des coronavirus

Virol Sin. 2016 Feb;31(1):24-30. doi: 10.1007/s12250-015-3711-3. Epub 2016 Feb 19.

Recent progress in the discovery of inhibitors targeting coronavirus proteases.

Wang H1Xue S1Yang H2Chen C3.

Revues sur les modèles animaux de MERS-CoV

Vet Pathol. 2016 May;53(3):521-31. doi: 10.1177/0300985815620845. Epub 2016 Feb 11.

A Comparative Review of Animal Models of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection.

Baseler L1de Wit E2Feldmann H3.

Antiviral Res. 2015 Oct;122:28-38. doi: 10.1016/j.antiviral.2015.07.005. Epub 2015 Jul 17.

Animal models of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection.

van Doremalen N1Munster VJ2.

 Annexe
Tableau des cas connus au 31 décembre 2016

2017-01-27_213241

[1] https://homelandprepnews.com/wp-content/uploads/2015/11/MERS.jpg

[2] Ce virus quoique apparenté, n’est pas le virus du SRAS  le titre de cette note a été modifié pour éviter toute confusion en utilisant les recommandations de l’ICTV.

[3] Sharif-Yakan A, Kanj SS (2014) Emergence of MERS-CoV in the Middle East: Origins, Transmission, Treatment, and Perspectives. PLoS Pathog 10(12): e1004457. doi:10.1371/journal.ppat.1004457

[4] Han HJ, Wen HL, Zhou CM, Chen FF, Luo LM, Liu JW, Yu XJ. Bats as reservoirs of severe emerging infectious diseases. Virus Res, 2015,205:1-6. doi: 10.1016/j.virusres.2015.05.006

[5] http://www.sciencesetavenir.fr/infographies/20130628.OBS5847/les-chauves-souris-un-reservoir-de-virus-emergents.html

[6] http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2013/08/mers-cov-found-bat-hunt-other-sources-goes

[7] Memish ZA, Cotton M, Meyer B, Watson SJ, Alsahafi AJ, Al Rabeeah AA, et al. Human infection with MERS coronavirus after exposure to infected camels, Saudi Arabia, 2013. Emerg Infect Dis [Internet]. 2014 Jun [date cited]. DOI: 10.3201/eid2006.140402

[8] Stalin Raj V, Farag EABA, Reusken CBEM, Lamers MM, Pas SD, Voermans J, et al. Isolation of MERS coronavirus from dromedary camel, Qatar, 2014. Emerg Infect Dis [Internet]. 2014 Aug [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2008.140663

[9] Chu DKW, Poon LLM, Gomaa MM, Shehata MM, Perera RAPM, Zeid DA, et al. MERS coronaviruses in dromedary camels, Egypt. Emerg Infect Dis [Internet]. 2014 Jun [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2006.140299

[10]http://www.oie.int/wahis_2/public/wahid.php/Reviewreport/Review?page_refer=MapFullEventReport&reportid=15407

[11] http://www.oie.int/wahis_2/temp/reports/en_fup_0000015380_20140610_175414.pdf

[12] http://en.trend.az/iran/society/2326285.html

[13]http://www.oie.int/wahis_2/public/wahid.php/Reviewreport/Review?page_refer=MapFullEventReport&reportid=16411

[14] Wernery U, Corman VM, Wong EYM, Tsang AKL, Muth D, Lau SKP, et al. Acute Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in livestock dromedaries, Dubai, 2014. Emerg Infect Dis. 2015 Jun [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2106.150038

[15] Khalafalla AI, Lu X, Al-Mubarak AIA, Dalab AHS, Al-Busadah KAS, Erdman DD. MERS-CoV in upper respiratory tract and lungs of dromedary camels, Saudi Arabia, 2013–2014. Emerg Infect Dis. 2015 Jul [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2107.150070

[16] Wernery U, Corman VM, Wong EYM, Tsang AKL, Muth D, Lau SKP, et al. Acute Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in livestock dromedaries, Dubai, 2014. Emerg Infect Dis. 2015 Jun [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2106.150038

[17] Communication du Dr. Ulrich Wernery, ProMed-mail, Tue 26 Jan 2016, 43(64)

[18] Wernery U, Corman VM, Wong EYM, Tsang AKL, Muth D, Lau SKP, et al. Acute Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in livestock dromedaries, Dubai, 2014. Emerg Infect Dis. 2015, ahead of

print, June 2015 [cited 27 May 2015] <http://dx.doi.org/10.3201/eid2106.150038>.

[19] https://www.zawya.com/story/Saudi_Arabia85_camels_carry_MERS-ZAWYA20160203031834/

[20] http://saudigazette.com.sa/saudi-arabia/coronavirus-outbreak-at-khumra-farm/

[21] Sabir JS, Lam TT, Ahmed MM, Li L, Shen Y et al. Co-circulation of three camel coronavirus species and recombination of MERS-CoVs in Saudi Arabia. Science. 2016 Jan 1;351(6268):81-4. doi: 10.1126/science.aac8608. Epub 2015 Dec 17.

[22] Chu DK, Oladipo JO, Perera RA, Kuranga SA, Chan SM, Poon LL, Peiris M. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in dromedary camels in Nigeria, 2015. Euro Surveill., 2015;20(49). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.49.30086.

[23] Hemida MG, Al-Naeem A, Perera RAPM, Chin AWH, Poon LLM, Peiris M. Lack of Middle East respiratory syndrome coronavirus transmission from infected camels. Emerg Infect Dis. 2015 Apr [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2104.141949

[24] ProMed-Mail, Fri, 27 Feb 2015. Source: Khaleej Times

[25] http://koreajoongangdaily.joins.com/news/article/article.aspx?aid=3005539

[26] http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2015/ihr-emergency-committee-mers/en/

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